איך לבחור חומר גלם ליפוזומלי איכותי?

מבוא

ויטמין B12 (קובלמין) הוא ויטמין חיוני המשתתף בסינתזת DNA, בבשלת תאי דם אדומים ובהבטחת תפקוד תקין של מערכת העצבים.
מחסור בוויטמין B12 מהווה בעיה נפוצה בכל הגילים ועלול לגרום להשלכות בריאותיות חמורות אם אינו מטופל. בעבר, הטיפול המקובל היה באמצעות זריקות תוך-שריריות של B12, אך בעשורים האחרונים הוכח שגם מתן תוסף דרך הפה (במינונים גבוהים) יעיל לטיפול במחסור . בשוק זמינים תוספי B12 בכדורים, בטבליות ותחת הלשון, בתרסיסים ואף בזריקות. בשנים האחרונות פותחה טכנולוגיית התוספים הליפוזומליים – שימוש בליפוזומים (בועיות מיקרוסקופיות עשויות פוספוליפידים) כדי לשפר את מסירת הוויטמין לגוף. סקירה זו תשווה בין תוספי B12 ליפוזומליים לתוספים רגילים, תוך התמקדות בזמינות הביולוגית ובהשפעותיהם על מגוון מצבים בריאותיים.

תסמיני מחסור ב-B12:

מחסור בוויטמין B12 עשוי להתבטא בתסמינים לא-ספציפיים בתחילה, ובמצבים חמורים בתסמינים נוירולוגיים והמטולוגיים.
בין התסמינים האפשריים של חוסר B12 נכללים:

• חולשה ועייפות מתמשכת
• בעיות עיכול (עצירות או שלשולים), אובדן תיאבון וירידה במשקל
• חיוורון ואנמיה ממארת (מגלובלסטית)
• נימול בידיים וברגליים, ירידה בתחושה וברפלקסים, וכאבים עצביים
• הפרעות קוגניטיביות, בלבול ושינויים במצב הרוח
• דופק מהיר והחלשות תפקוד לבבי במקרים קיצוניים

זיהוי מוקדם של המחסור וטיפול בו באמצעות תוספי B12 הינו חיוני כדי למנוע התפתחות נזק בלתי-הפיך למערכת העצבים ולמערכות נוספות בגוף.

זמינות ביולוגית ודרכי ספיגה של ויטמין B12

הזמינות הביולוגית של ויטמין B12 תלויה במידה רבה בצורת המתן שלו. במצב טבעי, B12 מהמזון משתחרר בקיבה בנוכחות חומציות ומקשר לחלבון הגורם הפנימי (Intrinsic Factor) המופרש מהקיבה. קומפלקס זה נספג בהמשך במעי הדק (באותו מנגנון פעיל). יכולת הספיגה הזו מוגבלת – רק כ-1–2 מיקרוגרם נספגים באופן פעיל מכל ארוחה, והעודפים דורשים מנגנון ספיגה פסיבי איטי יותר . אצל אנשים עם בעיות ספיגה (למשל חסר בגורם הפנימי כפי שקורה באנמיה pernicious או עקב ניתוחי קיבה/מעי), היכולת לקלוט B12 פוחתת בצורה דרסטית . במקרים כאלה, מתן מינונים פומיים גבוהים במיוחד (1–2 מ״ג ליום) מאפשר ספיגה פסיבית חלקית של הוויטמין או שיש צורך במתן בזריקה ישירה למחזור הדם. למעשה, מחקרים הראו כי מינונים פומיים גבוהים (כגון 1000–2000 מיקרוגרם ביום) יכולים בהצלחה להשוות את ההשפעה הקלינית של זריקות B12, מבחינת תיקון אנמיה ותסמינים נוירולוגיים.

תוספי B12 ליפוזומליים מציעים גישה שונה לשיפור הספיגה. ליפוזום הוא כדורית מיקרוסקופית בעלת קרום כפול של פוספוליפידים, בדומה לממברנת התא. ניתן ללכוד בתוך הליפוזום מולקולות הידרופיליות כדוגמת ויטמין B12, ובכך להגן עליהן במהלך המעבר במערכת העיכול . הליפוזום משמש כמעין מעטפת מגן סביב הוויטמין, המגדילה את עמידותו בפני אנזימי עיכול וחומציות הקיבה, ומונעת פירוק מוקדם שלו . כתוצאה מכך, יותר B12 מגיע בשלמותו למעי, שם הליפוזומים יכולים להתמזג עם קרומי התאים במעי או להיספג דרך מנגנוני אנדוציטוזה, וכך להוביל לספיגה יעילה וישירה יותר של הוויטמין לזרם הדם . מחקרים מצביעים על כך שהליפוזום מגן על הוויטמין גם מפני פירוק על-ידי חיידקי המעי או התחמצנות, וכך משפר עוד יותר את הזמינות הביולוגית שלו . בנוסף, הליפוזומים עצמם הם ביוקומפטיבליים ומתפרקים באופן טבעי בגוף, ללא רעילות או תגובתיות חיסונית משמעותית.

ראיות ראשוניות אכן תומכות ביתרון בספיגת B12 ליפוזומלי. למשל, בדיווח פנימי של חברת תוספים הושווה B12 ליפוזומלי הניתן דרך הפה לטבליית B12 הנמסה מתחת ללשון, ונמצא שהתכשיר הליפוזומלי היה בעל זמינות ביולוגית גבוהה עד פי 40 לעומת הטבליה . מדד ההשוואה היה רמות הולוטרנסקובלמין בדם (החלבון הנושא את B12 הפעיל לתאים), שנחשבות אינדיקטור רגיש למצב מאגרי ה-B12 בגוף . תוצאות דרמטיות אלו מעידות שליפוזומים עשויים לעקוף מגבלות ספיגה הקיימות בתכשירים מסורתיים, אם כי יש לציין שמדובר בממצאים ראשוניים הדורשים אישוש במחקרים מבוקרים נוספים. מחקר קליני אחר, בסדרת מקרים של מבוגרים עם חוסר B12, הראה כי מתן תוסף B12 ליפוזומלי בדרך של תרסיס תת-לשוני הביא לעלייה מהירה ומשמעותית ברמות ה-B12 בדם: חציון עלייה של 55% כבר לאחר שבוע טיפול, 105% לאחר חודש, ועד עלייה של 270% אחרי חודשיים . שיעורי העלייה המרשימים הללו הודגמו בקרב נבדקים בני 50+ עם רמות B12 נמוכות (מתחת 225 pg/mL) בתחילת המחקר, ללא תלות בגורמי רקע כמו גיל, תזונה או תרופות . ממצאים אלו מצביעים כי לתוסף ליפוזומלי יכולת תיקון מהירה של חסר B12, שהינה מועילה במיוחד במצבים בהם נדרשת עליה דחופה ברמות הוויטמין (למשל במקרי נוירופתיה חמורה או אנמיה עמוקה עקב חסר B12) . עם זאת, החוקרים ציינו שיש צורך במחקרים מבוקרים המשווים ישירות בין תוספי B12 ליפוזומליים לתוספים רגילים על מנת לקבוע באופן חד-משמעי את מידת העליונות של הטכנולוגיה הליפוזומלית בטיפול במחסור B12.

לסיכום חלק זה, תוספי B12 ליפוזומליים נועדו לשפר את ספיגת הוויטמין דרך מנגנונים של הגנה מפני פירוק מוקדם ואספקה יעילה יותר של הוויטמין למחזור הדם. ראיות עדכניות מצביעות על כך שהם עשויים להשיג רמות גבוהות יותר של B12 בזBlood בהשוואה לתוספים לא-ליפוזומליים, במיוחד בקרב אנשים עם בעיות ספיגה או רמות נמוכות מלכתחילה. בחלקים הבאים נדון כיצד זמינות ביולוגית משופרת זו עשויה להשפיע על מגוון מצבים קליניים הקשורים לוויטמין B12.

ויטמין B12 ואנמיה

אחד הביטויים הקלאסיים של חסר בוויטמין B12 הוא אנמיה ממארת (pernicious anemia) – אנמיה מגלובלסטית המתבטאת בהגדלת נפח תאי הדם האדומים ובירידה במספרם, כתוצאה משיבוש בסינתזת DNA במח העצם. אנמיה עקב חסר B12 יכולה לגרום לתסמינים של עייפות קשה, חולשה, סחרחורות וקוצר נשימה במאמץ, וכן לחיוורון וצהבהבות קלה של העור. מתן תוספי B12 משפר את ייצור תאי הדם האדומים ויכול לתקן אנמיה זו תוך מספר שבועות של טיפול.

עד לפני כ-20 שנה, ההנחה הרווחת הייתה שיש לטפל באנמיה חמורה עקב חסר B12 באמצעות זריקות (בד״כ 1000 מק״ג הידרוקסיקובלמין תוך-שרירי פעם בשבוע/חודש). ואמנם, זריקות B12 עוקפות לחלוטין את בעיית הספיגה במעי ולכן מצליחות להעלות את רמות הוויטמין במהירות. אולם, מחקרים קליניים השוואתיים גילו כי מתן פומי יומי במינונים גבוהים מאוד מסוגל להיות יעיל לא פחות מזריקה לטיפול במחסור. בסקירה שיטתית (Cochrane) שכללה מספר ניסויים מבוקרים, הודגם כי מתן פומי של 1000 או 2000 מק״ג B12 ליום הביא לשיפור המקביל לזה של זריקות מבחינת תיקון המדדים ההמטולוגיים והנוירולוגיים של החסר . למשל, באחד הניסויים רמות B12 בסרום בקבוצת הטיפול הפומי עלו במידה דומה ואף גבוהה מבקבוצת הזריקות (643±328 לעומת 306±118 פיקוגרם/מ״ל בממוצע) . לאור ממצאים אלה, מקובל כיום שגם טיפול פומי (במינון הולם) יכול לתקן אנמיה וחסר B12 ברוב המקרים, פרט למצבים של תת-ספיגה קיצונית.

עם זאת, מתן פומי במינונים גבוהים דורש התמדה יומיומית והסתמכות על ספיגה פסיבית מוגבלת. כאן טמון היתרון הפוטנציאלי של תוספי B12 ליפוזומליים: בזכות ספיגתם היעילה, ייתכן שניתן להשיג תיקון אנמיה עם מינונים נמוכים יותר או בזמן קצר יותר בהשוואה לטבליות רגילות. התוספים הליפוזומליים עשויים להיות מועילים במיוחד בקרב חולים עם אנמיה ממארת הנובעת מהיעדר גורם פנימי – באותם חולים טיפול פומי רגיל ב-B12 כמעט ואינו נספג, ולכן נהוג לתת זריקות. תוסף ליפוזומלי, לעומת זאת, עשוי לאפשר ספיגה גם ללא גורם פנימי, בזכות מעקף חלק ממנגנון הספיגה הרגיל. אמנם טרם נערכו ניסויים קליניים גדולים המשווים ישירות תוסף ליפוזומלי לזריקות בחולי אנמיה ממארת, אך הדיווחים שצוינו לעיל (עלייה משמעותית ברמות B12 עם תוסף ליפוזומלי בתרסיס תת-לשוני) מרמזים על פוטנציאל משמעותי בגישה זו . ראוי לציין שתוספי B12 (ליפוזומליים ושאינם) מטפלים רק במחסור הוויטמין ואינם מטפלים בבעיית הבסיס (כגון מחלה אוטואימונית הפוגעת בתאי הקיבה המפרישים את הגורם הפנימי), כך שבמקרי pernicious anemia יש צורך במעקב ארוך טווח ובמתן תוספים לכל החיים.

ויטמין B12 ותפקוד קוגניטיבי

רמות תקינות של ויטמין B12 חיוניות לתפקוד המוח ומערכת העצבים. חסר ב-B12 עלול לגרום לפגיעה קוגניטיבית, הפרעות בזיכרון, דיכאון, עצבנות ובלבול. בחסר ממושך ללא טיפול, עלולה להתפתח פגיעה נוירולוגית בלתי הפיכה, כולל נזק לחומר הלבן במוח ולחוט השדרה. באופן כללי, תיקון חסר B12 משפר תפקודים קוגניטיביים כאשר הירידה נובעת מהמחסור. למשל, בקרב קשישים עם רמות גבוליות או ירודות של B12, תוספת B12 (לעיתים בשילוב חומצה פולית ו-B6) נקשרה לשיפור בערנות, בריכוז ובזיכרון בהשוואה לפלצבו . במטופלים עם אנמיה עקב חסר B12, ניתן לראות שיפור בערפול המחשבתי ובתחושת ה"אטיות" הקוגניטיבית לאחר טיפול של כמה שבועות בתוסף.

מעבר לטיפול בחסר קליני, נחקרה השפעת מתן נוסף של B12 על ירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל ולהפרעות נוירודגנרטיביות. מחקר בולט בתחום הוא ניסוי VITACOG – ניסוי קליני אקראי שבו השתתפו 271 מבוגרים מעל גיל 70 עם ירידה קוגניטיבית קלה (MCI) ורמות הומוציסטאין גבוהות (גורם סיכון לירידה קוגניטיבית). המשתתפים קיבלו שילוב של חומצה פולית (0.8 מ"ג), ויטמין B6 (20 מ"ג) ו-B12 (0.5 מ"ג) מדי יום, או פלצבו, למשך שנתיים. תוצאות הניסוי הראו האטה משמעותית בהתכווצות המוח (אטופיה מוחית) בקבוצת הוויטמינים בהשוואה לפלצבו: קצב אובדן נפח המוח השנתי היה 0.76% בלבד בקבוצת ה-B12+B6+חומצה פולית, לעומת 1.08% בקבוצת הפלצבו (הבדל של כ-30%, p=0.001) . ההשפעה הייתה בולטת במיוחד במשתתפים עם רמות הומוציסטאין התחלתיות גבוהות; בקבוצה זו, קצב האטרופיה המוחית היה נמוך ב-53% תחת הטיפול בוויטמינים לעומת פלצבו . יתרה מזו, בקבוצת הטיפול נצפה ביצוע טוב יותר במבחנים קוגניטיביים בקשר ישיר למידת הירידה בהומוציסטאין . מחקר זה מעיד שעל ידי תיקון חסרים תזונתיים (בכללם B12) והפחתת הומוציסטאין, ניתן אולי להאט הידרדרות קוגניטיבית בקרב קשישים עם ליקויים קלים. עם זאת, חשוב לציין שבמחקרים אחרים, מתן B12 כשלעצמו (ללא חומצה פולית) לא תמיד הראה תועלת ברורה בחולי אלצהיימר ודמנציה מתקדמת – ייתכן שכאשר הנזק המוחי כבר חמור, תוספת הוויטמין אינה יכולה להפוך אותו. נראה שהעיתוי הוא קריטי: טיפול בשלבים מוקדמים של ירידה קוגניטיבית או בקרב מי שיש להם חסר תת-קליני ב-B12 עשוי להיות יעיל יותר.

מה התרומה של תוספים ליפוזומליים בהקשר הקוגניטיבי? בראש ובראשונה, הם יכולים להבטיח שרמות B12 אצל המטופל יגיעו לנורמה מהר יותר ויישארו יציבות, במיוחד אצל קשישים עם בעיות ספיגה. כך, שימור רמות תקינות של B12 עשוי לסייע בשמירה על תפקוד מוחי ומניעת הידרדרות. קבוצת הגיל המבוגר נמצאת בסיכון גבוה למחסור (בשל ירידה בחומציות הקיבה, נטילת תרופות כגון מטפורמין או נוגדי חומצה, ותזונה דלה בבשר), ולכן שימוש בתכשיר בעל ספיגה אופטימלית יכול להיות משמעותי. אמנם עדיין אין נתונים ישירים על תוצאות קליניות קוגניטיביות עם תוסף ליפוזומלי בהשוואה לאחרים, אך בהנחה שהוא משפר את מדדי ה-B12 בדם, סביר שיהיו לכך השפעות מיטיבות עקיפות על בריאות המוח. יש מקום למחקרים שיבדקו, למשל, האם מתן B12 ליפוזומלי לקשישים עם חסר גבולי יביא לשיפור מורגש במדדי זיכרון או מצב רוח בהשוואה לתוסף רגיל.